文章來源：中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會
引言
當全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)駛?cè)肷钏畢^(qū)，創(chuàng)新藥“出海”已不僅是企業(yè)擴張的必選項，更是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級的戰(zhàn)略支點。日本作為全球第三大醫(yī)藥市場，與中國藥企在靶點開發(fā)、成本控制方面優(yōu)勢互補，成為中國創(chuàng)新藥企出海的重要一站。
中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會始終致力于深化中日醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)合作，并在醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域取得了一系列實質(zhì)性成果。為全面助力中國藥監(jiān)、生物技術(shù)公司、投資界深入了解日本藥品監(jiān)管法規(guī)、申報流程、溝通交流以及生產(chǎn)和檢查等相關(guān)事宜，我會聯(lián)合研發(fā)客、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進中心以及泰格醫(yī)藥，共同開設(shè)“出海日本”專欄，特邀日本法規(guī)監(jiān)管領(lǐng)域的資深專家發(fā)布專業(yè)性文章。撰稿人包括著名的藥品開發(fā)及監(jiān)管專家植村昭夫博士、東內(nèi)祥浩先生和高野哲臣先生。同時研發(fā)客主編毛冬蕾女士還將對日本政府、學術(shù)界以及中日兩國業(yè)內(nèi)專家進行訪談，共同探討開發(fā)及監(jiān)管熱門話題。
•雖然PMDA咨詢（相當于中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心開展的溝通交流）并非強制要求，然而，PMDA的創(chuàng)立目的是為了提供從臨床試驗啟動前到審批為止的整體指導和審評，確保藥品、醫(yī)療器械等的質(zhì)量、有效性和安全性。因此，接受PMDA的建議對于減少審評期間的問詢和開發(fā)品種盡早獲得批準非常有幫助。
•PMDA咨詢中所提供的建議均是從注冊申請品種的審評角度給出的。這意味著，咨詢申請人按照PMDA的建議進行研發(fā)，將更有可能符合PMDA的審評標準并獲得批準。
•在所有階段開展PMDA咨詢需要投入大量的時間和金錢，因此咨詢申請人需要根據(jù)研究藥物的情況充分考慮何時進行PMDA咨詢。根據(jù)筆者經(jīng)驗，至少在開展日本人受試者的臨床試驗啟動前（如Ⅰ期臨床試驗啟動前或Ⅱ期臨床試驗啟動前）以及Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后進行咨詢，以得到PMDA關(guān)于開發(fā)方針的認同，是一個較為合理的選擇。
本連載的系列B將介紹日本藥品監(jiān)管制度的基本信息。這一期將談一談PMDA咨詢。
01 PMDA咨詢的特點
PMDA為開發(fā)藥品等產(chǎn)品的公司、大學和研究機構(gòu)提供有關(guān)開發(fā)方針、臨床試驗內(nèi)容、申報資料等方面的指導和建議。因為與PMDA主要就臨床試驗相關(guān)的事宜進行面對面的咨詢，從而獲得相應(yīng)的建議，因此這被稱為“面對面建議”或“臨床試驗咨詢”。在本文中，筆者將稱之為“PMDA咨詢”。其特點如下：
① 結(jié)合咨詢申請人的需求，根據(jù)開發(fā)階段，PMDA細致的應(yīng)對各種類型的咨詢內(nèi)容。
② 在提供新藥臨床試驗咨詢時，PMDA將考慮擬進行臨床試驗的倫理性、科學性、可靠性及受試者的安全性，確認其是否符合注冊申請的要求，并提供旨在提高臨床試驗質(zhì)量的建議等。
③ PMDA為大學、研究機構(gòu)等學術(shù)機構(gòu)以及新興藥企、風險投資企業(yè)提供臨床開發(fā)初期所需的臨床試驗計劃制定等相關(guān)的指導和建議。這被稱為監(jiān)管科學（Regulatory Science, 以下簡稱RS）戰(zhàn)略咨詢。
④ 此外，PMDA還提供“簡單咨詢”，用于確認注冊申請的申請類別等簡單問題，以及“咨詢前面談”等，用于提前整理咨詢內(nèi)容等，以促進 PMDA 咨詢順利進行。筆者建議在申請任何PMDA咨詢之前進行咨詢前面談。在咨詢前面談中，不僅可以整理咨詢中需要討論的問題，還可以捕捉到PMDA對所咨詢事項的接受難易度以及解決問題的關(guān)鍵點。能否成功捕捉PMDA的想法，取決于制藥企業(yè)注冊負責人員的經(jīng)驗技能（參見筆者精選信息4）。
筆者精選信息4
咨詢前面談的重要性
在咨詢前面談時，PMDA將對咨詢申請人擬咨詢的事項表達其意見。例如，當咨詢事項為確認臨床試驗方案中設(shè)定的主要終點的妥當性時，PMDA會在咨詢前面談中要求說明設(shè)定主要終點的根據(jù)，包括其與目標疾病的相關(guān)性以及它將帶來的臨床上的改善意義。在這種情況下，PMDA要求的信息需要體現(xiàn)在后續(xù)的正式PMDA咨詢（正式咨詢）時的咨詢資料中。
更重要的是，如果PMDA認為咨詢申請人擬設(shè)定的主要終點經(jīng)不起審評過程中針對科學性的推敲，則會在咨詢前面談時提出非常嚴苛的要求。如果咨詢申請人預判在正式咨詢資料中給不出滿足嚴苛要求的內(nèi)容時，變更主要終點可能是明智之舉。
如果在與 PMDA的咨詢前面談中無法捕捉到PMDA對變更與否的看法，而維持原有的主要終點直接進入正式PMDA咨詢時會面臨被拒絕的風險。在PMDA咨詢期間，萬一PMDA給出的官方結(jié)論表明無法接受主要終點時，咨詢申請人需要更改主要終點后再次申請PMDA咨詢，以確認修改后的主要終點的可接受度，開發(fā)周期也隨之延長。
02 PMDA咨詢的類型和實施時間
如上所述，根據(jù)咨詢的目的和內(nèi)容，PMDA咨詢有詳細的分類，本文將重點介紹對藥物研發(fā)至關(guān)重要的部分。圖1顯示了與藥物研發(fā)相關(guān)的PMDA咨詢的主要類型及其實施時間。
圖1. 藥物研發(fā)相關(guān)的PMDA咨詢的主要類型與實施時間
（1）臨床試驗相關(guān)的咨詢
① Ⅰ期臨床試驗啟動前咨詢
根據(jù)前期獲得的質(zhì)量、安全性、藥理學、藥代動力學、外國人體使用經(jīng)驗、國外批準情況、同類藥品等信息，提供I期臨床試驗的研究設(shè)計等方面的指導和建議。
② Ⅱ期臨床試驗啟動前咨詢
在Ⅰ期臨床試驗結(jié)束到確定臨床推薦劑量前，根據(jù)已獲得的Ⅰ期臨床試驗等的數(shù)據(jù)、外國人體使用經(jīng)驗、國外批準情況、同類藥品等信息，提供Ⅱ期臨床試驗的研究設(shè)計（劑量探索試驗）等方面的指導和建議。
③ Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后咨詢
確定臨床推薦劑量后，根據(jù)已實施的臨床試驗結(jié)果和類似藥物的信息，就試驗用藥品的Ⅲ期臨床試驗的研究設(shè)計提供指導和建議。除了咨詢Ⅲ期臨床試驗的研究設(shè)計外，此次咨詢還需要確認注冊申請時需提交的臨床數(shù)據(jù)集（完整的臨床數(shù)據(jù)）以及注冊所需的電子數(shù)據(jù)集。也就是說，除了Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果符合預期以外，還需要哪些試驗才可以滿足注冊申請的要求？在此次咨詢確認獲批所需其他試驗非常關(guān)鍵。如果忽視這一點，當PMDA在注冊申請前咨詢或提交注冊申請后指出缺少數(shù)據(jù)時，將會浪費大量時間。
④ 注冊申請前咨詢
當臨床開發(fā)已經(jīng)完成或即將完成，正在準備注冊申請所需的申報資料時，PMDA將結(jié)合迄今為止的臨床試驗結(jié)果，就如何撰寫申報資料以及資料是否充分提供指導和建議。根據(jù)筆者的經(jīng)驗，如果是按照Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后咨詢的內(nèi)容開展的Ⅲ期試驗，且結(jié)果符合預期，通常會跳過注冊申請前咨詢，直接遞交注冊申請。另一方面，即使Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果不如預期好，但如果能夠解釋該研究藥物的臨床意義，并且申請人認為它是患者必需的產(chǎn)品，則可以在注冊申請前咨詢中詢問PMDA是否批準。
（2）監(jiān)管科學（RS）戰(zhàn)略咨詢
PMDA主要向大學、研究機構(gòu)和新興藥企、風險投資企業(yè)，提供從藥品、醫(yī)療器械、再生醫(yī)療等產(chǎn)品的開發(fā)產(chǎn)品候選物確定的最終階段到臨床開發(fā)初期【直至概念驗證試驗（相當于Ⅱ期早期試驗）】所需的臨床試驗計劃制定等相關(guān)的指導和建議。
① RS 綜合咨詢
PMDA主要面向不熟悉咨詢及注冊申請的人員，確認擬咨詢的內(nèi)容是否適合進行RS戰(zhàn)略咨詢，并說明RS戰(zhàn)略咨詢業(yè)務(wù)的內(nèi)容和程序。
針對藥械法的制度，以及PMDA開展的審評審批等相關(guān)問題給予一般性的說明。
① RS戰(zhàn)略咨詢
PMDA相關(guān)審評部門的審評小組審查咨詢申請人提交的材料后，告知PMDA對擬開展的臨床試驗及注冊申請的各類咨詢事項的官方意見以及所提供的具體的指導和建議。
03 從申請PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程
圖2顯示了從申請PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程。
圖2. 從申請PMDA咨詢到接收咨詢記錄的流程
（1）咨詢前面談申請
在希望咨詢前面談的大約兩周前，咨詢申請人需要向PMDA提交咨詢前面談申請書，在申請書中填寫目標疾病、所開發(fā)品種的信息，以及希望在PMDA咨詢時確認的事項。需要注意的是，即使描述或附加已經(jīng)獲得的數(shù)據(jù)，PMDA也不會在咨詢前面談時評估這些數(shù)據(jù)，所以咨詢申請人不會得到PMDA對這些數(shù)據(jù)的反饋意見。提交申請書幾天后，PMDA負責部門的聯(lián)絡(luò)人會通知咨詢申請人幾個備選日程，咨詢申請人協(xié)調(diào)日程后，確定咨詢前面談的時間。
咨詢前面談通常在PMDA內(nèi)的小型會議室進行。面談時間大約為20~30分鐘，參加咨詢前面談的人數(shù)一般限制為5人。但如果希望更多人參加，可與PMDA負責部門的聯(lián)絡(luò)人協(xié)商。咨詢前面談不收取任何費用。
根據(jù)筆者以往的經(jīng)驗，即便在咨詢前面談中大致了解了PMDA的想法，也不建議跳過后續(xù)的正式PMDA咨詢（正式咨詢）。原因是咨詢前面談不會進行數(shù)據(jù)評估，而只是針對PMDA咨詢時需要討論的事項給出咨詢資料應(yīng)包含哪些內(nèi)容的一般性建議。為了獲取該研究藥物審評審批相關(guān)的PMDA的官方意見，PMDA咨詢是必不可少的。
（2）從咨詢前面談到申請PMDA咨詢?nèi)粘痰膮f(xié)調(diào)
如“筆者精選信息4”中所述，咨詢申請人將根據(jù)咨詢前面談的結(jié)果決定正式PMDA咨詢的日期。原則上，需要在希望進行PMDA咨詢月份的兩個月前的第一個工作日（上午10點到下午4點）提交PMDA咨詢?nèi)粘痰膮f(xié)調(diào)申請。申請后5個工作日內(nèi)會收到來自PMDA負責部門的聯(lián)絡(luò)人針對咨詢?nèi)掌诘拇饛?。之后，咨詢申請人需要?5個工作日內(nèi)支付咨詢費用并提交PMDA咨詢申請書。咨詢費用的收費標準從Ⅰ期臨床試驗啟動前的約460萬日元（根據(jù)近期匯率，大致等于23.6萬元人民幣）到注冊申請前的約950萬日元（根據(jù)近期匯率，大致等于45.6萬元人民幣）不等。具體金額，請參閱PMDA網(wǎng)站（日語）。
https://www.pmda.go.jp/files/000272392.pdf
（3）從提交咨詢資料到實施PMDA咨詢
咨詢申請人需根據(jù)咨詢前面談中得到的建議準備咨詢資料，并在PMDA咨詢?nèi)掌诘募s5周前的星期一提交咨詢資料。約兩周后，PMDA將發(fā)出針對咨詢資料內(nèi)容的問詢事項，而咨詢申請人需在一周內(nèi)答復相關(guān)事項。在答復1~2周后，PMDA將以電子郵件的形式發(fā)送針對咨詢事項的意見（PMDA的初步意見）。咨詢申請人需要在1周內(nèi)對該初步意見作出答復，或給出同意初步意見的反饋，或給出不同意初步意見并對PMDA未理解之處進行補充說明的反饋。
PMDA咨詢當天面對面咨詢的流程如下：
① 與會人員互相介紹
② 咨詢申請人陳述（對PMDA的初步意見的反饋）及問答環(huán)節(jié)
③ 討論咨詢的事項
④ 總結(jié)
如果咨詢申請人在PMDA咨詢前收到的初步意見中了解了PMDA對所有咨詢事項的立場并且沒有異議，咨詢申請人可以取消面對面的PMDA咨詢，僅接收咨詢記錄。相反，只要咨詢申請人不取消PMDA咨詢，將如期舉行面對面的咨詢（包括線上會議）。也就是說，在日本，不會出現(xiàn)違背咨詢申請人的意愿而無法進行咨詢申請人與監(jiān)管機構(gòu)之間的直接對話的情況。
此外，如果在PMDA咨詢時，有無法當場給出結(jié)論的問題，則雙方可以協(xié)商將問題帶回各自討論后，再次安排與PMDA的咨詢（事后咨詢）。
（4）撰寫咨詢記錄
PMDA咨詢結(jié)束后2~3周，PMDA將發(fā)送一份咨詢記錄草案。咨詢申請人需要仔細閱讀咨詢記錄草案，對任何含糊不清或與咨詢申請人見解不同的陳述，都要尋求PMDA的解釋或要求修改相關(guān)內(nèi)容。咨詢記錄將在PMDA咨詢后30個工作日內(nèi)定稿。
咨詢記錄的開頭將記載如下固定語句：“請注意，本咨詢記錄中所示的判斷和其他決定是基于所提交的資料和實施PMDA咨詢時的科學水平做出的。因此，本咨詢記錄中所示的判斷和其他決定的妥當性可能會根據(jù)新獲得的知識和科學進步等而發(fā)生變化。”其字面意思可以理解為，通過PMDA咨詢獲得的建議并不能保證100%獲得批準。以筆者的經(jīng)驗來看，世上沒有100%的事情，所以PMDA特意加了這段聲明。因為PMDA對PMDA咨詢時的所表達的意見負有重大責任，一般不會出現(xiàn)違背咨詢建議而進行審評的情形。另一方面，咨詢申請人在PMDA咨詢時的陳述也將被謹慎對待，當遞交的注冊申請內(nèi)容與PMDA咨詢記錄不一致時，則很可能會被視為審評中重點討論的事項，審評工作也極有可能無法繼續(xù)進行。因此，在PMDA咨詢后需要對計劃作出重大變更時，建議就該點進行“追加咨詢”并得到PMDA的認可。
04 總結(jié)
由于PMDA咨詢不是強制性的，因此咨詢申請人可以跳過研發(fā)階段的咨詢而直接遞交注冊申請。然而，PMDA創(chuàng)立的目的是針對藥品、醫(yī)療器械等的質(zhì)量、有效性和安全性，提供從臨床試驗啟動前到審批為止一脈相承的指導和審評。因此，PMDA咨詢中所提供的建議，均是從注冊申請品種的審評角度給出的，咨詢申請人按照PMDA的建議進行研發(fā)將減少PMDA在審評期間的問詢，對于盡早獲得批準非常有幫助。在所有階段開展PMDA咨詢需要投入大量的時間和金錢，因此咨詢申請人需要根據(jù)研究藥物的情況充分考慮何時進行PMDA咨詢。根據(jù)筆者的經(jīng)驗，至少在開展日本人受試者的臨床試驗啟動前（Ⅰ期臨床試驗啟動前或Ⅱ期臨床試驗啟動前）以及Ⅱ期臨床試驗結(jié)束后進行咨詢，得到PMDA關(guān)于開發(fā)方針的認同。
原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/_qpm_8DPV8YK4ZZm2Oa5FQ 撰文｜東內(nèi) 祥浩 （WaRA Consulting）
翻譯｜文英淑 （泰格醫(yī)藥日本公司副總裁）
中文版翻譯負責人｜醫(yī)藥研發(fā)達人
主編 高野 哲臣 （t2T Healthcare股份公司總裁兼首席執(zhí)行官）
